Adagrasib（阿达格拉西布）作为KRAS G12C突变肿瘤治疗的重要突破，已在非小细胞肺癌、结直肠癌等患者中展现出显著疗效。然而，长期用药过程中耐药问题不可避免，成为影响治疗持续性的关键挑战。目前最有效的应对策略是基于耐药机制的个体化干预，优先通过基因检测明确耐药类型，再选择联合治疗或替代方案。
一、Adagrasib耐药的主要机制
耐药可分为靶点依赖性和非靶点依赖性两大类，约60%患者出现其中一种或多种机制。
靶点相关耐药
KRAS二次突变：如Y96D、R68S、G12D/V等突变，改变药物结合位点空间构象，降低Adagrasib结合能力。
KRAS G12C等位基因扩增：导致突变蛋白过表达，超出药物抑制能力。
旁路信号通路激活
MET扩增、NRAS/BRAF突变、HER2突变或扩增，激活替代信号通路绕过KRAS抑制。
RTK-RAS通路再激活：如EGFR、FGFR3、ALK等融合事件，恢复MAPK通路活性。
展开剩余80%组织学转化
少数病例发生肺腺癌向鳞状细胞癌或小细胞肺癌（SCLC）转化，失去对KRAS靶向药的敏感性。
表型可塑性与微环境适应
上皮-间充质转化（EMT）、AGER依赖性巨吞饮作用等机制也被发现与耐药相关，尤其在胰腺癌模型中表现明显。
二、耐药后的应对策略：精准干预，延长生存
（一）首选：明确耐药机制，指导后续治疗
推荐检测方式：
液体活检（ctDNA）：动态监测KRAS突变谱变化，适合无法穿刺患者。
组织再活检：金标准，可评估组织学转化及肿瘤微环境改变。
检测时机：每8–12周影像学评估时同步采血检测ctDNA，进展后立即进行深入分子分析。
✅ 临床建议：避免盲目换药，应根据检测结果制定针对性策略。
（二）个体化治疗选择
表格
耐药机制 推荐策略 证据支持
KRAS二次突变（如Y96D） 换用其他KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布）或新型抑制剂（如MRTX1133） 不同药物耐药谱存在差异
MET扩增 联合MET抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼） 临床前研究显示协同效应，部分病例实现再缓解
HER2突变/扩增 联合HER2靶向药（如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗） 个案报道有效，需进一步验证
EGFR反馈激活 联合抗EGFR单抗（西妥昔单抗） 已在结直肠癌中获批，机制明确
PD-L1高表达 联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗） KRYSTAL-7试验ORR达57%，III期试验进行中
无明确机制或快速进展 含铂双药化疗 ± 免疫治疗 基础选择，尤其适用于体能状态良好者
（三）新型联合探索方向
靶向+靶向组合
SHP2抑制剂（如RMC-4630）：阻断上游RTK信号反馈，增强KRAS抑制效果，临床前模型显示协同作用。
MEK抑制剂：全面抑制MAPK通路，但毒性叠加需谨慎管理。
EZH2抑制剂（如Tazemetostat）：逆转EMT相关耐药，处于早期研究阶段。
靶向+免疫联合
KRAS突变肿瘤通常具有较高肿瘤突变负荷（TMB），理论上对免疫治疗更敏感。
Adagrasib可短暂缓解免疫抑制微环境，提升CD8+ T细胞浸润，与PD-1抑制剂联用具协同潜力。
抗血管生成药物
联合贝伐珠单抗等药物可改善药物渗透性，已在EGFR耐药中验证有效，KRAS人群探索正在进行。
三、长期用药管理经验总结
动态监测是核心
每6–8周进行影像学评估（CT/MRI）；
每8–12周检测ctDNA，追踪突变演变；
出现进展迹象时尽快组织再活检。
剂量调整策略
肝功能异常（ALT/AST >3×ULN）：暂停用药，恢复后减量至400mg bid；
胃肠道毒性持续：可减至600mg qd；
最多允许两次减量，无法耐受则考虑停药。
多学科协作（MDT）至关重要
包括肿瘤内科、病理科、放疗科、心理支持团队；
对寡进展病灶可考虑局部放疗控制，维持系统治疗；
提供营养支持、疼痛管理和心理疏导，改善生活质量。
患者心理支持不可忽视
耐药常伴随焦虑、失望情绪，需及时心理干预；
鼓励参与患者互助组织，增强治疗信心。
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